二氢乳清酸脱氢酶 （DHODH ）是由人类16号染色体 上的DHODH 基因编码的酶。由该基因编码的酶在嘧啶 的从头合成（de novo synthesis）中催化第四步酶促步骤，即泛醌介导的二氢乳清酸 氧化为乳清酸 。该蛋白是位于线粒体内膜 （IMM）外表面的线粒体蛋白。这种酶的抑制剂用于治疗自體免疫性疾病，如类风湿性关节炎[1]
结构 不同类型DHODH在辅因子 含量，寡聚状态，亚细胞定位和膜结合方面具有不同性质。这些DHODH突变体根据总体序列比对分为两类：胞质类1和膜结合类2。在1类DHODH中，半胱氨酸 残基催化氧化反应，而在2类中，丝氨酸 起催化作用。在结构上，1类DHODHs也可以分为两个亚类，其中一个形成同型二聚体，富马酸盐作为其电子受体，另一个形成异四聚体其电子受体为NAD + 。第二个亚类包含含有铁硫簇 和黄素腺嘌呤二核苷酸 （FAD）的额外亚基（PyrK）。同时，2类DHODHs使用辅酶Q /泛醌 作为其氧化剂[1] 两亲性 线粒体靶向序列和疏水跨膜序列。靶向序列负责这种蛋白质在IMM上的定位，并介导穿过线粒体内外膜的ΔΨ驱动的运输，而跨膜序列对于其插入IMM是必不可少的[1] [1] [1] [2]
功能 人类DHODH是一种无处不在的FMN黄素蛋白。在细菌（基因为pyrD）中，它位于胞质膜的内侧。在一些酵母中，如酿酒酵母（基因为URA1），它是一种胞质蛋白，而在其他真核生物中，它存在于线粒体中[3] [2]
临床价值 已证明疫调节药物特立氟胺 和来氟米特 免可抑制DHODH。人类DHODH有两个结构域：包含活性位点的α/β桶结构域和形成通道活性位点的开口的α螺旋结构域。已显示来氟米特 在该隧道中结合[4] 类风湿性关节炎 和银屑病关节炎以及多发性硬化症 [1] [4] 干扰素 或白细胞介素介导的途径，但仍需要进一步的研究[1]
此外，DHODH可能在维甲酸N-（4-羟基苯基）视黄酰胺（4HPR）介导的癌症抑制中发挥作用。特立氟胺或用RNA干扰 表达抑制DHODH活性导致转化的皮肤和前列腺上皮细胞中的ROS产生减少，从而导致细胞凋亡[5]
已经显示该基因中的突变引起米勒综合征 ，也称为Genee-Wiedemann综合征 ，Wildervanck-Smith综合征 或轴向后颊部肌肉痛 （POADS）[6] [7]
参考
^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Munier-Lehmann, Hélène; Vidalain, Pierre-Olivier; Tangy, Frédéric; Janin, Yves L. On dihydroorotate dehydrogenases and their inhibitors and uses . Journal of Medicinal Chemistry. 2013-04-25, 56 (8): 3148–3167 [2018-05-29 ] . ISSN 1520-4804 PMID 23452331 doi:10.1021/jm301848w 存档 于2019-08-17）. ^ 2.0 2.1 Fang, JingXian; Uchiumi, Takeshi; Yagi, Mikako; Matsumoto, Shinya; Amamoto, Rie; Takazaki, Shinya; Yamaza, Haruyoshi; Nonaka, Kazuaki; Kang, Dongchon. Dihydro-orotate dehydrogenase is physically associated with the respiratory complex and its loss leads to mitochondrial dysfunction . Bioscience Reports. 2013-02-05, 33 (2): e00021 [2018-05-29 ] . ISSN 1573-4935 PMC 3564035 PMID 23216091 doi:10.1042/BSR20120097 存档 于2018-07-23）. ^ Nagy, M.; Lacroute, F.; Thomas, D. Divergent evolution of pyrimidine biosynthesis between anaerobic and aerobic yeasts . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992-10-01, 89 (19): 8966–8970 [2018-05-29 ] . ISSN 0027-8424 PMC 50045 PMID 1409592 存档 于2019-10-21）. ^ 4.0 4.1 Liu, S.; Neidhardt, E. A.; Grossman, T. H.; Ocain, T.; Clardy, J. Structures of human dihydroorotate dehydrogenase in complex with antiproliferative agents . Structure (London, England: 1993). 2000-01-15, 8 (1): 25–33 [2018-05-29 ] . ISSN 0969-2126 PMID 10673429 存档 于2018-05-31）. ^ Hail, Numsen; Chen, Ping; Kepa, Jadwiga J.; Bushman, Lane R.; Shearn, Colin. Dihydroorotate dehydrogenase is required for N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced reactive oxygen species production and apoptosis . Free Radical Biology & Medicine. 2010-07-01, 49 (1): 109–116 [2018-05-29 ] . ISSN 1873-4596 PMC 2875309 PMID 20399851 doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006 存档 于2018-05-31）. ^ Ng, Sarah B.; Buckingham, Kati J.; Lee, Choli; Bigham, Abigail W.; Tabor, Holly K.; Dent, Karin M.; Huff, Chad D.; Shannon, Paul T.; Jabs, Ethylin Wang. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder . Nature Genetics. 2010-1, 42 (1): 30–35 [2018-05-29 ] . ISSN 1546-1718 PMC 2847889 PMID 19915526 doi:10.1038/ng.499 存档 于2020-04-13）. ^ Fang, JingXian; Uchiumi, Takeshi; Yagi, Mikako; Matsumoto, Shinya; Amamoto, Rie; Saito, Toshiro; Takazaki, Shinya; Kanki, Tomotake; Yamaza, Haruyoshi. Protein instability and functional defects caused by mutations of dihydro-orotate dehydrogenase in Miller syndrome patients . Bioscience Reports. 2012-12, 32 (6): 631–639 [2018-05-29 ] . ISSN 1573-4935 PMC 3497730 PMID 22967083 doi:10.1042/BSR20120046 存档 于2019-02-21）.
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