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依那普利

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依那普利
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Vasotec、Renitec、Enacard及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa686022
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑口服或靜脈注射給藥
藥物類別（英語：Drug class）血管張力素轉化酶抑制劑
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度60% (口服)
藥物代謝肝臟 (成為依那普利拉（英語：enalaprilat）)
生物半衰期11小時 (依那普利拉)
排泄途徑腎臟
識別資訊
  • (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
CAS號75847-73-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.119.661 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C20H28N2O5
摩爾質量376.45 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
熔點143至144.5 °C（289.4至292.1 °F）
  • O=C(O)[C@H]2N(C(=O)[C@@H](N[C@H](C(=O)OCC)CCc1ccccc1)C)CCC2
  • InChI=1S/C20H28N2O5/c1-3-27-20(26)16(12-11-15-8-5-4-6-9-15)21-14(2)18(23)22-13-7-10-17(22)19(24)25/h4-6,8-9,14,16-17,21H,3,7,10-13H2,1-2H3,(H,24,25)/t14-,16-,17-/m0/s1 checkY
  • Key:GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N checkY

依那普利（英語：Enalapril） 以Vasotec等商品名於市面上銷售，是一種血管張力素轉化酶抑制劑（ACE抑制劑），用於治療高血壓、糖尿病腎病和心臟衰竭。[4]於治療心臟衰竭時，一般會與利尿劑（如呋塞米）聯合使用。[5]此藥物經由口服或靜脈注射方式給藥。[4]口服後通常會在一小時內開始作用，效力持續長達一天。[4]

此藥物屬於血管張力素轉化酶 (ACE) 抑制劑家族。[4]

使用後常見的副作用有頭痛、疲倦、姿位性低血壓和咳嗽。[4]嚴重的副作用有血管性水腫和低血壓。[4]據信個體於懷孕期間使用會對胎兒造成傷害。[4]依那普利的包裝上因此被美國食品藥物管理局（FDA）要求加上對胎兒可能產生毒性的黑框警告。[6][7]

依那普利於1978年取得專利，並於1984年獲准用於醫療用途。[8]它已被納入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[9]於2021年，此藥物在美國最常使用處方藥中排名第278，開立的處方箋數量超過80萬張。[10][11]市面上已有其通用名藥物流通。[12]

醫療用途

依那普利的三維空間結構。

依那普利用於治療高血壓、有症狀的心臟衰竭和無症狀的左心室功能障礙。[13]ACE抑制劑（包括依那普利）已被證明能夠減緩現有慢性腎臟病在蛋白尿/微量白蛋白尿（尿蛋白，慢性腎臟病的生物標誌物）存在情況下的病情惡化和進展。[14]在沒有蛋白尿/微量白蛋白尿的情況下（包括糖尿病族群），則無這種腎臟保護作用。[15]這種療效尤其在高血壓和/或糖尿病患者中得到證明，且很可能在其他群體中也能看到（需要對現有研究作進一步探索和亞組分析）[16][14][17]依那普利廣泛用於治療慢性腎衰竭。[18]此外它是一種治療原發性多飲症（英語：Primary polydipsia）的新興藥物。一項雙盲安慰劑對照試驗表明，當依那普利用於此目的時，可導致60%患者的水消耗量減少（由排尿量和滲透壓測量而得）。[19]

副作用

使用依那普利最常見的副作用有血清肌酐升高（20%）、頭暈（2-8%）、低血壓（1-7%）、暈厥（2%）和乾咳（1-2%）。最嚴重的常見不良事件是血管性水腫（0.68%），通常會影響到使用者的臉部和嘴唇，危及呼吸道。血管性水腫可能在治療中的任何時間發生，但最常是在使用前幾次劑量後發生。[2]據報導，非洲裔因此而發生的血管性水腫及死亡率更高。[2]已觀察到使用此藥物會導致粒細胞缺乏症（英語：Agranulocytosis）。[20]

一些證據顯示依那普利會對發育中的胎兒造成傷害和死亡。依那普利在個體懷孕期間可能會損害胎兒的腎臟並導致羊水過少（英語：oligohydramnios）。依那普利會分泌進入母乳，不建議進行母乳哺育的個體使用。[2]

作用機轉

參見：腎素-血管收縮素系統

血管張力素轉化酶 (ACE)在正常情況下會將血管張力素I轉化為血管張力素II。血管張力素II有收縮血管的作用，導致血壓升高。依那普利拉（英語：Enalaprilat）是依那普利的活性代謝物，可抑制ACE。ACE受壓制後會降低血管張力素II的水平，而減少血管收縮，血壓因而降低。[2]

藥物代謝動力學

依那普利的藥物代謝動力學數據如下：[2]

  • 開始作用：約1小時
  • 峰值效果：4-6小時
  • 作用時間：12-24小時
  • 吸收率：~60%
  • 代謝：前藥（即依那普利）經生物轉化為依那普利拉[21]

結構活動關係

依那普利的分子中有一L-脯胺酸部分，負責藥物的口服生物利用度。此藥物是一種前藥，表示它會在代謝後發揮作用。分子的"-OCH2CH3"部分在代謝過程中會分裂，碳原子處形成羧酸鹽，然後與ACE酶的Zn+2位點相互作用。此藥物需經代謝轉化成活性代謝物後，方能抑制ACE酵素。此結構特徵與代謝機制讓其作用時間較另一同類藥物卡托普利更長。作用持續時間與劑量有關聯，在建議劑量下，抗高血壓和血液動力學作用已被證明可維持至少24小時。[22][23]依那普利發生作用速度比卡托普利為慢，但作用時間較長。然而此藥物與卡托普利不同 - 不含硫醇成分。

歷史

必治妥施貴寶的前身之一 - 施貴寶製藥開發出第一種ACE抑制劑 - 卡托普利，但因口服後會產生金屬味（經證明是由其中的硫醇造成）等副作用。默克製藥因而開發出依那普利與卡托普利競爭。[24][25]:12–13

默克首先開發出來的是依那普利拉，目的在克服卡托普利的前述缺點。藉由羧酸鹽部分取代卡托普利分子中的硫醇部分，並進行結構優化，而成功開發出與卡托普利效力相近的依那普利。然而依那普利拉有其自身的問題 - 它的口服利用度較差。默克研究人員經由乙醇酯化依那普利拉，製造出依那普利，而將此問題克服。[25]

默克製藥於1981年將依那普利上市，到1988年，此藥物成為默克首個銷售額達10億美元的單一藥物。[25]藥物專利於2000年到期，通用名藥物隨之出現。[26]

社會與文化

法律地位

歐洲藥品管理局所屬的人用藥品委員會（英語：Committee for Medicinal Products for Human Use）（CHMP）採納正面意見，於2023年9月建議授予藥品Aqumeldi（含依那普利馬來酸鹽）兒科用藥行銷授權，用於治療心臟衰竭（年齡範圍從出生開始至18歲以下）。[27]Aqumeldi的申請人是Proveca Pharma Limited，[27]並於2023年11月獲准在歐盟用於前述的醫療用途。[3]

參考文獻

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  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Vasotec- enalapril maleate tablet. DailyMed. 2018-11-12 [2020-04-26]. 
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  8. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 467. ISBN 9783527607495. （原始內容存檔於2016-12-20） （英語）. 
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