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半数致死量

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半数致死量(英语:Median Lethal Dose),简称LD50(即Lethal Dose, 50%),在毒理学中是描述有毒物质辐射的毒性的常用指标。按照医学主题词表(MeSH)的定义,LD50是指“能杀死一半试验总体之有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量”。这测试最先由J.W. Trevan于1927年提出。[1]

应用惯例

LD50的表达方式通常为有毒物质的质量和试验生物体重之比,例如“毫克/千克体重”。由于不可能直接拿人体做毒性测验,因此大多数致死量的数据来自于大鼠小鼠,另外也可能使用仓鼠豚鼠雪貂等实验动物。虽然毒性不一定和体重成正比,但这种表达方式仍有助比较不同物质的相对毒性,以及估计同一物质在不同大小动物之间的毒性剂量。

举例来说,已知酒精对大鼠的口服LD50是9,900 mg/kg (9.9 g/kg),假设毒性和体重成正比,且酒精对大鼠的毒性等同于对人类的毒性,在不考虑年龄、性别、耐受度等个别体质差异的情况下,那么对60千克的成人来说,短时间内口服594 g (757 ml) 的酒精能造成一半的受测试者死亡。

应用半数致死这量度方法有助减少量度极端情况所带来的问题,以及减少所需试验次数;然而这亦代表LD50并非对所有试验生物的致死量:有些可能死于远低于LD50的剂量,有些却能在远高于LD50的剂量下生存。在特殊需要下,研究人员亦可能会量度LD1或LD99等指标(即杀死1%或99%试验总体之剂量)[2]

物质的毒性往往受给予方式影响。一般而言,口服毒性会低于静脉注射的毒性。故此在表达LD50时经常会附带给予方式,例如“LD50 i.v.”代表静脉注射下的LD50

和LD50相关的两种指标,LD50/30和LD50/60,是分别指在没有治疗的情况下,导致受试总体在30天或60天后半数死亡的剂量。这些指标通常用于描述辐射毒性。[3]

限制与缺点

作为一个毒性的指标,LD50在一定程度上有其缺点。测试的结果可受很多因素影响,例如实验品的种类,测试样品的基因特点,环境因素及注射方法等。另一大限制是,LD50只用于测试会导致短时间内死亡的急性中毒,却没有计算长期的影响,比如说,某些毒素会长期影响脑部,到一定程度时也可导致死亡。再者,某些毒素对实验白鼠的影响不大,但可能对人类却非常有害。

在测试有毒生物的毒性时,LD50的结果不一定能绝对反映该毒液对人类的全部影响。例如,某些毒蛇专门猎杀老鼠,它们的毒液里演化出特别针对老鼠的毒素,因此它们对鼠类的毒性比较大,但对人则不一定成正比。故此,LD50可导致误解。

其它类似指标

另一种毒性指标,LCt50,包含了浓度(C)和暴露时间(t)的描述,通常以"毫克·分钟/立方米"作描述,类似的ICt50则是使半数人员失能的剂量。这两种指标通常作描述化学武器,其毒性亦受呼吸速度和衣着影响。Ct这概念最先由弗里茨·哈伯提出,假设在100 mg/m3下暴露1分钟和10 mg/m3下暴露10分钟是相等的。然而这定律对于一些可以被身体快速分解的物质如氰化氢便不适用;在这种情况下,需要一定的暴露时间才可确定致死量。在环境研究中,LCt亦可用于描述水中的有毒物质。 [4]

对于病原体,亦有一种类似的半数感染量(ID50)的概念,是指在某一给予途径下足以令半数受试群体感染的病原体数量,例如口服1200个病原体/人。因为病原体数量难以量度,感染量亦会以对不同动物的LD50表达。对于生物武器的感染量,亦可以ICt50表达。

对于化疗药物,化疗指数(CI)是评价化疗药物安全性的指标。一般以动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值表示,即CI=LD50/ED50;化疗指数愈大,表明药物毒性愈小,相对较安全,但并非绝对安全,如化疗指数高的青霉素可致过敏性休克。

数据

  • 乙醇对年轻和年老大鼠的口服LD50分别为10.6 g/kg和7.06 g/kg。[5]
  • 烟碱(尼古丁)对大鼠的口服LD50为50 mg/kg。[6]
物质 动物, 途径 半数致死量(LD50 参考文献
大鼠, 口服 >90,000 mg/kg [7]
蔗糖 (Sucrose) 大鼠, 口服 29,700 mg/kg [8]p.2478
L-麸酸钠/味精 (Monosodium Glutamate) 大鼠, 口服 16,600 mg/kg [9]p.2573
维他命C (Vitamin C) 大鼠, 口服 11,900 mg/kg [9]p.310
乙醇/酒精 (Ethyl Alcohol) 大鼠, 口服 9,900 mg/kg [10]p.385
碳酸钙 (Calcium Carbonate) 大鼠, 口服 6,450 mg/kg [11]p.635
次氯酸钠 (Sodium Hypochlorite) 小鼠, 口服 5,800 mg/kg [11]p.2971
碳酸氢钠/小苏打 (Sodium Bicarbonate) 大鼠, 口服 4,220 mg/kg [8]p.2413
乙酸/醋酸 (Acetic Acid) 大鼠, 口服 3,530 mg/kg [12]
薄荷醇 (Menthol) 大鼠, 口服 3,180 mg/kg [11]p.2108
氯化钠/盐 (Sodium Chloride) 大鼠, 口服 3,000 mg/kg [9]p.3238
硼酸 (Boric Acid) 大鼠, 口服
大鼠, 皮下注射
大鼠, 静脉注射
2,660 mg/kg
1,400 mg/kg
1,330 mg/kg
[9]p.536
乙酰氨酚 (Acetaminophen) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
2,400 mg/kg
1,205 mg/kg
[9]p.1994
维他命A (Vitamin A) 大鼠, 口服 2,000 mg/kg [13]
香草醛 (Vanillin) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
大鼠, 皮下注射
1,580 mg/kg
1,160 mg/kg
1,500 mg/kg
[11]p.3364
樟脑 (Camphor) 小鼠, 口服 1,310 mg/kg [11]p.641
可可碱 (Theobromine) 大鼠, 口服
狗, 口服
950 mg/kg
300 mg/kg
[14]
吗啡 (Morphine) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
大鼠, 皮下注射
大鼠, 静脉注射
335 mg/kg
160 mg/kg
109 mg/kg
140 mg/kg
[9]p.2576
乙酰水杨酸/阿司匹林 (Acetylsalicylic Acid) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
200 mg/kg
340 mg/kg
[9]p.57
咖啡碱 (Caffeine) 大鼠, 口服
大鼠, 静脉注射
大鼠, 皮下注射
192 mg/kg
105 mg/kg
170 mg/kg
[9]p.666
苯巴比妥 (Phenobarbital) 大鼠, 口服 162 mg/kg [15]
辣椒碱 (Capsaicin) 大鼠♂, 口服
大鼠♀, 口服
161 mg/kg
148 mg/kg
[16]
巴拉刈/百草枯 (Paraquat) 小鼠, 口服 120 mg/kg [9]p.2819
DDT 大鼠, 口服 100 mg/kg [17]
亚硝酸钠 (Sodium Nitrite) 大鼠, 口服
大鼠, 静脉注射
85 mg/kg
65 mg/kg
[9]p.3266
三氧化二砷/砒霜 (Arsenic Trioxide) 小鼠, 口服
小鼠, 皮下注射
小鼠, 静脉注射
31.5 mg/kg
9.8 mg/kg
10.7 mg/kg
[11]p.278
烟碱 (Nicotine) 小鼠, 口服
小鼠, 皮下注射
小鼠, 静脉注射
24 mg/kg
16 mg/kg
7.1 mg/kg
[18][19]
氰化钾 (Potassium Cyanide) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
大鼠, 皮下注射
5 mg/kg
4 mg/kg
9 mg/kg
[11]p.2758
秋水仙碱 (Colchicine) 大鼠, 腹腔注射
大鼠, 静脉注射
6.1 mg/kg
1.6 mg/kg
[20]
黄曲毒素 (Aflatoxin B1) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
4.8 mg/kg
6 mg/kg
[9]p.89
番木虌碱 (Strychnine) 大鼠, 口服
大鼠, 腹腔注射
大鼠, 皮下注射
大鼠, 静脉注射
2.35 mg/kg
1.10 mg/kg
1.20 mg/kg
0.582 mg/kg
[11]p.3025
白喉毒素 (Diphtheria Toxin) 小鼠, 皮下注射 1.6 mg/kg [21][22]
河豚毒素 (Tetrodotoxin) 小鼠, 口服
小鼠, 腹腔注射
小鼠, 皮下注射
小鼠, 静脉注射
0.435 mg/kg
0.008 mg/kg
0.008 mg/kg
0.009 mg/kg
[9]p.1827
2,3,7,8-四氯二苯并二恶英/戴奥辛 (2,3,7,8-TCDD) 大鼠, 口服 0.043 mg/kg [10]p.305
百日咳毒素 (Pertussis Toxin) 小鼠, 腹腔注射 0.015 mg/kg [21][23]
VX 大鼠, 口服
小鼠, 皮下注射
0.012 mg/kg
0.022 mg/kg
[24]
蓖麻毒素 (Ricin) 小鼠, 静脉注射 0.002 7 mg/kg [21][25]
太攀蛇毒素 (Taipoxin) 小鼠, 静脉注射 0.002 mg/kg [21][26]
箭毒蛙毒素 (Batrachotoxin) 小鼠, 腹腔注射
小鼠, 皮下注射
0.002 mg/kg
0.002 mg/kg
[27][28]
刺尾鱼毒素 (Maitotoxin) 小鼠, 腹腔注射 0.000 13 mg/kg [29]
破伤风梭菌毒素 (Tetanospasmin) 小鼠, 腹腔注射 0.000 001 mg/kg [21][30]
肉毒杆菌毒素 (Botulinum Toxin A) 小鼠, 腹腔注射 0.000 001 2 mg/kg [21][31]
物质 动物, 途径 半数致死浓度 (LC50) 参考文献 立即威胁生命健康浓度 (IDLH)[32][33]
二氟二氯甲烷 (Dichlorodifluoromethane) 小鼠, 吸入 760,000 ppm (3,758,348 mg/m³)/ 30分 [34] 15,000 ppm (74,178 mg/m³)
一氧化碳 (Carbon Monoxide) 大鼠, 吸入 5,207 ppm (5,965 mg/m³)/ 30分 [35] 1,200 ppm (1,375 mg/m³)
三氟化氮 (Nitrogen Trifluoride) 大鼠, 吸入 6,700 ppm (19,456 mg/m³)/ 1时 [36] 1,000 ppm (2,904 mg/m³)
1,1,1-三氯乙烷 (Methyl Chloroform) 小鼠, 吸入 3,911 ppm (21,340 mg/m³)/ 2时 [37] 700 ppm (3,820 mg/m³)
三氯甲烷/氯仿/哥罗芳 (Chloroform) 大鼠, 吸入 9,617 ppm (46,960 mg/m³)/ 4时 [38] 500 ppm (2,441 mg/m³)
四氯化碳 (Carbon Tetrachloride) 大鼠, 吸入 8,000 ppm (50,330 mg/m³)/ 4时 [39] 200 ppm (1,258 mg/m³)
二氧化硫 (Sulfur Dioxide) 大鼠, 吸入 2,520 ppm (6,603 mg/m³)/ 1时 [40] 100 ppm (262 mg/m³)
氟化氢 (Hydrogen Fluoride) 大鼠, 吸入 1,276 ppm (1,044 mg/m³)/ 1时 [41] 30 ppm (24.5 mg/m³)
甲醛 (Formaldehyde) 大鼠, 吸入 815 ppm (1,000 mg/m³)/ 30分 [42] 20 ppm (24.5 mg/m³)
二氧化氮 (Nitrogen Dioxide) 大鼠, 吸入 138 ppm (260 mg/m³)/ 30分 [43] 20 ppm (37.6 mg/m³)
氯气 (Chlorine) 大鼠, 吸入 293 ppm (850 mg/m³)/ 1时 [44] 10 ppm (29.0 mg/m³)
光气 (Phosgene) 大鼠, 吸入 340 ppm (1,375 mg/m³)/ 30分 [45] 2 ppm (8.09 mg/m³)
芥子气 (Sulfur Mustard) 大鼠, 吸入 15.4 ppm (100 mg/m³)/ 10分 [46] 0.108 ppm (0.7 mg/m³)
沙林 (Sarin) 大鼠, 吸入 26.2 ppm (150 mg/m³)/ 10分 [47] 0.017 5 ppm (0.1 mg/m³)
塔崩 (Tabun) 大鼠, 吸入 45.9 ppm (304 mg/m³)/ 10分 [47] 0.015 1 ppm (0.1 mg/m³)
环沙林 (Cyclosarin) 大鼠♂, 吸入
大鼠♀, 吸入
50.3 ppm (371 mg/m³)/ 10分
34.3 ppm (253 mg/m³)/ 10分
[48] 0.006 79 ppm (0.05 mg/m³)
VX 小鼠, 吸入 0.366-1.19 ppm (4-13 mg/m³)/ 10分 [49][50] 0.000 27 ppm (0.003 mg/m³)

毒物表

半数致死量LD50值的范围非常大。肉毒杆菌毒素作为已知毒性最强的物质,其LD50值为1纳克/千克,而最无毒的物质水的LD50值为90克/千克以上。这相差约千亿分之一或11个数量级。与所有相差很多数量级的测量值一样,建议采用对数的观点。著名的例子是用里氏标尺来表示地震强度,或者用pH值来衡量水溶液的酸性或碱性。在这种情况下,可以考虑使用LD50值的负十进制对数,其标准单位为每千克体重的千克。[51]

- logLD50对数(千克/千克)=值

找到的无量纲量可以输入到毒物表中。水作为最重要的物质,在以这种方式获得的毒素表中,其值为1。

从左至右分别为:1-2:水、蔗糖抗坏血酸
2-3:乙醇氯化钠对乙酰氨基酚
3-4:布洛芬咖啡因
4-5:尼古丁三氧化二砷
5-6:氰化钠白磷氯化汞
7-12:2,3,6,7-二苯并二𫫇英、箭毒蛙碱白喉毒素英语Diphtheria toxin肉毒杆菌毒素

争议

动物权利组织一直批评以动物进行LD50测试,特别是一些物质可能令动物在长时间痛苦下死去。一些国家如英国已开始禁止口服LD50测试,而经济合作与发展组织(OECD)亦在2001年废除对口服毒性测试的要求。[52][53]

相关条目

参考资料

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外部链接