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氯氮平

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氯氮平
Skeletal formula of clozapine
Stick-and-ball model of the clozapine molecule
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Clozaril, Leponex, Versacloz, others[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa691001
怀孕分级
  • 澳: C
给药途径by mouth
药物类别（英语：Drug class）atypical antipsychotic（英语：atypical antipsychotic）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度60 to 70%
药物代谢Liver, by several CYP isozymes
生物半衰期6 to 26 hours (mean value 14.2 hours in steady state conditions)
排泄途径80% in metabolized state: 30% biliary and 50% kidney
识别信息
  • 8-Chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
CAS号5786-21-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.024.831 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C18H19ClN4
摩尔质量326.83 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点183 °C（361 °F）
水溶性0.1889[3] mg/mL (20 °C)
  • CN1CCN(CC1)C2=Nc3cc(ccc3Nc4c2cccc4)Cl
  • InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3 checkY
  • Key:QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N checkY
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氯氮平（INN：clozapine），常见商品名 Clozaril[1]，为一种非典型抗精神病药物[2]。主要用于治疗其他精神科药物治疗无效的精神分裂症[2]。精神分裂症及分裂情感性障碍用药可能会增加自杀的机会[2]。本品药效较其他典型抗精神病药物为强，因此可用于治疗对于其他药物产生抗性的患者[4][5][6]。本品由口服给药[2]。

本品可能会增加发生粒细胞缺乏症（英语：agranulocytosis）的风险，可能会导致死亡[2]。为了降低不良反应的风险，用药时最好进行血液监测[2]。其他严重副作用包含癫痫发作、心肌炎、高血糖。因失智症导致精神错乱的年长者用药可能增加死亡的风险[2][7]。常见副作用包含昏睡、口干、低血压、视觉障碍，以及头晕等等[2]。有5%的人用药后会产生迟发性运动不能等永久性动作障碍的风险[7]。其药理作用迄今尚未明朗[2]。

氯氮平于1958年首次合成，并于1972年开始上市[8]，为第一种典型抗精神病药物[9]。本品列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一[10]。本品属于通用名药物[2]。在2014年，其每日剂量于发展中国家的批发价约介于0.05和2.10美金之间[11]。

医疗用途

氯氮平是一种第二代抗精神病药物。它主要用于治疗对其他抗精神病药物无反应或不能容忍的患者[12]。 这意味着他们没有对至少两种不同的抗精神病药物有令人满意的反应[13]。 它能比第一代抗精神病药物更有效地减少精神分裂症的症状。它对那些对其他药物反应不佳的患者有更明显的效果[4]。

在一项2013年的研究中，比较了15种抗精神病药物治疗精神分裂症症状的有效度，氯氮平排名第一，并且表现出非常高的疗效。 它比氨磺必利（排名第二）有效25％，比奥氮平（排名第三）有效33％，有效程度是氟哌啶醇，喹硫平和阿立哌唑的两倍[4]。

然而，氯氮平的作用并非（至少在短期内）反映在整体的衡量标准中，例如能力离开医院和保持就业。患者复发率是低的，患者可接受性亦较其他抗精神病药物好[12]。 有一些证据表明氯氮平可能会降低精神分裂症患者滥用药物的倾向[14]。

它在同时治疗患有精神分裂症和帕金森氏症的患者上，比其他抗精神病药物更有效[15]。

氯氮平不建议用于治疗老人认知障碍的行为问题。

副作用

氯氮平可能造成严重和致命的副作用。常见副作用包括便秘、尿床、睡眠时流口水、肌肉僵硬、昏昏欲睡、颤抖、姿位性低血压、高血糖和体重增加。会发展成锥体外症候群如迟发性运动障碍的风险低于典型的抗精神病药物；这可能是由于氯氮平的抗胆碱的影响。患者从另一种抗精神病药转用氯氮平后，锥体外系症状可能会有所减轻[16]。

氯氮平携带五个黑箱警告，包括粒细胞缺乏、中央神经系统的抑郁症、白细胞减少症、粒细胞减少症、癫痫症、骨髓抑制、认知障碍症、低血压、心肌炎、姿位性低血压 （可能有昏厥）和癫痫[17]。 癫痫发作阈值的降低可能与剂量相关，较少的初始剂量可降低癫痫发作的风险。较少的初始剂量也可降低姿位性低血压和其他不良心血管副作用的风险[18]。

许多服用本品的男性患者在性高潮期间会停止射精，尽管这在官方药物指南中没有记载[19]。

然而，许多副作用是可以被管理的，并不一定须要停药[20]。

粒细胞缺乏症

氯氮平带有粒细胞缺乏症的黑箱警告。在没有监测的情况下，在治疗的最初几个月内服用氯氮平的人中约有1％出现粒细胞缺乏症[21]。 治疗开始的风险在治疗后约三个月最高，之后大幅降低，一年后降至0.01％以下[22]。 在试验中，儿童、青少年以及老年人患有白细胞衰退的潜在风险似乎比年轻人或中年人更常见[来源请求]。

粒细胞缺乏症是可逆转的[23]。

对心脏的毒性

心肌炎有时是氯氮平致命的副作用，这通常在使用本品第一个月内开始[24]。 疾病的首要表现是发烧，可能伴有与上呼吸道、胃肠道或泌尿道感染相关的症状。 C-反应蛋白（CRP）通常随着发烧的发生而增加，并且心肌酶、肌钙蛋白的增加在5天后发生。监测指南建议在开始使用本品后的前4周检查每周的CRP和肌钙蛋白保持在基线，并观察患者的疾病症征和症状[25]。 心力衰竭是不太常见的，但可能随着肌钙蛋白的增加而出现。最近有一项病例对照研究发现，随着氯氮平剂量、年龄和丙戊酸钠的增加，氯氮平诱发心肌炎的风险会增加[26]。

胃肠活动

另一个未被认识而可能危及生命的副作用是胃肠运动减少，可能表现为严重的便秘、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、肠梗阻、急性巨结肠、缺血或坏死[27]。 当使用不透射线标记客观地测量胃肠功能时，高达80％使用本品的人出现结肠运动不足[28]。 目前，氯氮平引起的胃肠动力减少死亡率高于粒细胞增多症[29]。 考科蓝的一项研究发现很少有证据可以帮助指导关于由氯氮平和其他抗精神病药物引起的胃肠动力减少的最佳治疗方法[30]。 监测所有使用氯氮平的人的肠道功能和尽快使用泻药已被证明可以改善结肠通过时间并减少严重的副作用[31]。

唾液分泌过多

虽然氯氮平是M1，M2，M3和M5受体的毒蕈碱拮抗剂，但也是M4亚群的完全激动剂。因为M4在唾液腺中高度表达，其M4激动剂活性被认为是造成唾液腺过多的原因[32]。

中枢神经系统

中枢神经系统的副作用包括昏睡、眩晕、头痛、颤抖、昏厥、睡眠障碍、恶梦、烦躁、运动不能、搅动、癫痫发作、痉挛、静坐不能、神志不清、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、共济失调、说话含糊不清、抑郁症、肌阵挛和焦虑。罕见的副作用有妄想、幻觉、谵妄、失忆、性欲增加或减少、偏执和烦躁、脑电图异常、精神病恶化、感觉异常、癫痫持续状态和强迫性症状。与其他抗精神病药类似，氯氮平很少会引起抗精神病药物恶性症候群[33]。

小便失禁

氯氮平与尿失禁有关，[34] 虽然这并未有共识[35]。

戒断症状

突然停药可能导致胆碱反弹效应，严重的运动障碍以及严重的精神病失代偿。建议患者、家属和护理人员了解氯氮平突然停药的症状和风险。当停用氯氮平时，建议逐渐减少剂量以降低戒断效果[36][37]。

重量增加及糖尿病

除高血糖外，使用氯氮平的患者体重经常增加[38]。 葡萄糖代谢受损和肥胖已被证明是代谢综合征造成的，并有可能增加心血管疾病的风险。数据表明氯氮平可能比其他一些第二代抗精神病药更容易引起不良代谢作用[39]。 一项研究表明，奥氮平和氯氮平使身体优先从脂肪中获取能量，而不是碳水化合物，故此扰乱了新陈代谢。碳水化合物水平仍然很高，身体会产生胰岛素抵抗并会引起糖尿病[40]。

相互作用

氟伏沙明抑制氯氮平的代谢，导致氯氮平在血液的水平显著增加[41]。

当卡马西平与氯氮平同时服用时，卡马西平已被证明可显著降低氯氮平的血浆水平，从而降低氯氮平的作用[42][43]。 应监测患者“开始或增加卡马西平的氯氮平治疗效果降低”。如果停用卡马西平或降低卡马西平的剂量，应监测氯氮平的治疗效果。有研究建议卡马西平不要与氯氮平同时使用，因为出现粒细胞增多症的风险增加[44]。

已发表的病例报告指出，同时使用苯二氮卓类药物和氯氮平可导致严重的不良反应，如呼吸停止，心脏骤停和猝死[45]。

环丙沙星是CYP1A2的抑制剂，氯氮平是主要的CYP1A2底物。随机研究报告了同时服用环丙沙星的精神分裂症患者的氯氮平浓度的升高[46]。 因此，当环丙沙星和其他CYP1A2抑制剂加入治疗时，氯氮平的处方资料建议“将氯氮平的剂量减少初始剂量的三分之一”，但一旦从治疗中停止使用环丙沙星，就建议将氯氮平恢复到原始剂量[47]。

药理学

药效

氯氮平（及其代谢产物）[48][49]
位置 CZP NDMC
5-HT1A 123.7 13.9
5-HT1B 519 406.8
5-HT1D 1,356 476.2
5-HT2A 5.35 10.9
5-HT2B 8.37 2.8
5-HT2C 9.44 11.9
5-HT3 241 272.2
5-HT5A 3,857 350.6
5-HT6 13.49 11.6
5-HT7 17.95 60.1
α1A 1.62 104.8
α1B 7 85.2
α2A 37 137.6
α2B 26.5 95.1
α2C 6 117.7
β1 5,000 6,239
β2 1,650 4,725
D1 266.25 14.3
D2 157 101.4
D3 269.08 193.5
D4 26.36 63.94
D5 255.33 283.6
H1 1.13 3.4
H2 153 345.1
H3 >10,000 >10,000
H4 665 1,028
M1 6.17 67.6
M2 36.67 414.5
M3 19.25 95.7
M4 15.33 169.9
M5 15.5 35.4
σ1 5,000 >10,000
σ2 ND >10,000
MOR 1,000 >10,000
DOR 1,000 127.9
KOR 1,000 >10,000
SERT 1,624 316.6
NET 3,168 493.9
DAT >10,000 >10,000
值是Ki（nM）。 值越小，药物与该部位结合的强度越大。 所有数据均为人类克隆蛋白，除σ1（豚鼠），MOR（大鼠），DOR（小鼠）和KOR（豚鼠）外。[48][49]

氯氮平被归类为第二代抗精神病药，因为它与5-羟色胺以及多巴胺受体结合[50]。

氯氮平是5-羟色胺受体5-HT2A亚基的拮抗剂，推测可改善抑郁，焦虑和与精神分裂症相关的负面认知症状[51][52]。

氯氮平可通过促进GABAB受体和GABAB的结合作用而充当GABAB受体的调节剂，从而增加两者亲和力。透过X射线晶体结构和分子对接的分析得知，Clozapine占据非常接近GABA结合位点的位置。同时在分子建模中，Clozapine也可在激动剂结合位点或与其紧邻的位点直接结合GABAB受体。[53]。

氯氮平诱导星形胶质细胞释放谷氨酸和D-丝氨酸，这是NMDA受体甘氨酸位点的激动剂，[54] 并减少星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白的表达。 这些直接作用也存在于不含神经元的星形胶质细胞培养物中。 氯氮平可预防由NMDA受体拮抗剂引起的NMDA受体表达受损[55]。

药物动力学

N-desmethylclozapine （norclozapine）、氯氮平的主要活动的代谢物。

口服给药后，氯氮平几乎完全被吸收，但由于首过效应，口服生物利用度仅为60-70％。 口服给药后达到最高浓度的时间约为2小时30分钟，食物似乎不影响氯氮平的生物利用度。 氯氮平的生物半衰期在稳态条件下约为14小时（随每日剂量而变化）。

氯氮平在肝脏中通过细胞色素P450系统广泛代谢为适合在尿液和粪便中消除的极性代谢物。 主要代谢产物诺氯氮平（去甲基氯氮平）具有药理学活性。 细胞色素P450同工酶1A2主要负责氯氮平代谢，但2C，2D6,2E1和3A3/4似乎也起作用。诱导（如:香烟烟雾）或抑制（例如茶碱，环丙沙星，氟伏沙明）CYP1A2的药物可分别增加或减少氯氮平的代谢。 例如，吸烟引起的新陈代谢诱导与非吸烟者相比，吸烟者需要高达两倍的氯氮平剂量才能达到相同的血浆浓度[56]。

氯氮平和去甲氯苯胺（去甲基 - 氯氮平）的血浆水平也可以监测，尽管它们显示出显著的变异程度，并且在女性中更高并且随着年龄的增长而增加[57]。 监测氯氮平和去甲氯平的血浆水平已被证明可用于评估药物依从性，代谢状态，预防毒性和改善剂量[56]。

化学

氯氮平是一种二苯并二氮杂卓，其结构与洛沙平有关。 微溶于水，溶于丙酮，极易溶于氯仿。 其在水中的溶解度为0.1889 mg / L（25°C）。 其制造商诺华声称其在水中的溶解度<0.01％（<100 mg / L）[58]。

历史

氯氮平由瑞士制药公司Wander AG于1958年合成，基于三环类抗抑郁药丙咪嗪的化学结构。在1962年，在人类身上的第一次测试被认为是失败。在1965年和1966年于德国进行的试验以及1966年在维也纳的试验取得了成功。在1967年，山德士收购了Wander AG[8]。1972年进行了进一步的实验，氯氮平在瑞士和奥地利被推出市面为Leponex。两年后，它于1975年在西德和芬兰被推出市面。早期测试在美国大约同时进行[59]。 1975年，在一些使用氯氮平的患者发生粒细胞缺乏症导致死亡的报导出现后，氯氮平被制造商自愿撤回[60]。 氯氮平在后来的十多年间一直失宠，尽管在芬兰发生的粒细胞缺乏症的原因尚不清楚，它的发生率高出20倍[61]。 这比其他任何国家报吿的都多。然而，当研究表明氯氮平对治疗抵抗性精神分裂症比其他抗精神病药更有效时，FDA和大多数其他国家的卫生当局仅批准其用于治疗抵抗性精神分裂症，并且需要限制性分布，在发生粒细胞缺乏症之前，患者须登记和定期进行血液学监测来检测粒细胞减少症。2002年12月，氯氮平在美国被批准用于降低精神分裂症或分裂情感患者的自杀风险，这些患者被认为具有自杀行为的慢性风险[62]。 2005年FDA批准允许降低血液监测的频率[63]。在2015年，个别制造商患者登记处被FDA要求合并到一个名为Clozapine REMS Registry的共享患者登记处。

氯氮平使用很多品牌在全世界销售，包括Alemoxan,Azaleptine,Azaleptol,Cloment,Clonex,Clopin,Clopine,Clopsine,Cloril,Clorilex,Clozamed,Clozapex,Clozapin,Clozapina、Clozapinum,Clozapyl,Clozarem,Clozaril,Denzapine,Dicomex,Elcrit,Excloza,FazaClo,Froidir,Ihope,Klozapol,Lanolept,Lapenax,Leponex,Lodux,Lozapine,Lozatric,Luften,Medazepine,Mezapin,Nirva,Ozadep,Ozapim，Refract，Refraxol,Schizonex,Sensipin,Sequax,Sicozapina, Sizoril,Syclop,Syzopin,Tanyl,Uspen,Versacloz,Xenopal,Zaclo,Zapenia,Zapine,Zaponex,Zaporil,Ziproc，及Zopin[1]。

参见

延伸阅读

  • Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie （German）, 4th. ed., Springer Verlag
  • B. Bandelow, S. Bleich, and S. Kropp: Handbuch Psychopharmaka （German）, 2nd. ed. Hogrefe
  • Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. History of Psychiatry. Mar 2007, 18 (1): 39–60. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335. 

外部链接

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Clozapine International Brands. Drugs.com. [28 February 2017]. （原始内容存档于1 March 2017）. 
  2. ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 Clozapine. The American Society of Health-System Pharmacists. [Dec 1, 2015]. （原始内容存档于2015-12-08）. 
  3. ^ Hopfinger A, Esposito EX, Llinas A, Glen RC, Goodman JM. Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility. Journal of Chemical Information and Modeling. 2009, 49: 1–5. PMID 19117422. doi:10.1021/ci800436c. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Leucht, Stefan; Cipriani, Andrea; Spineli, Loukia; Mavridis, Dimitris; Örey, Deniz; Richter, Franziska; Samara, Myrto; Barbui, Corrado; Engel, Rolf R; Geddes, John R; Kissling, Werner; Stapf, Marko Paul; Lässig, Bettina; Salanti, Georgia; Davis, John M. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet. 2013, 382 (9896): 951–62. PMID 23810019. doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3. 
  5. ^ Essali, A; Al-Haj Haasan, N; Li, C; Rathbone, J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 21 January 2009, (1): CD000059. PMID 19160174. doi:10.1002/14651858.CD000059.pub2. 
  6. ^ Siskind, D; McCartney, L; Goldschlager, R; Kisely, S. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis.. The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 7 July 2016, 209: 385–392. PMID 27388573. doi:10.1192/bjp.bp.115.177261. 
  7. ^ 7.0 7.1 Hartling, L; Abou-Setta, AM; Dursun, S; Mousavi, SS; Pasichnyk, D; Newton, AS. Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis.. Annals of Internal Medicine. 2 October 2012, 157 (7): 498–511. PMID 22893011. doi:10.7326/0003-4819-157-7-201210020-00525. 
  8. ^ 8.0 8.1 Crilly, John. The history of clozapine and its emergence in the US market a review and analysis. History of Psychiatry. 2007-03-01, 18 (1): 39–60. ISSN 0957-154X. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335. （原始内容存档于2016-07-10） （英语）. 
  9. ^ Corey, edited by Jie Jack Li, E.J. Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. 2013: 248. ISBN 9781118354469. （原始内容存档于2017-09-08）. 
  10. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [8 December 2016]. （原始内容存档 (PDF)于13 December 2016）. 
  11. ^ Clozapine. International Drug Price Indicator Guide. [2 December 2015]. （原始内容存档于2018年1月22日）. 
  12. ^ 12.0 12.1 Essali, A; Al-Haj Haasan, N; Li, C; Rathbone, J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 21 January 2009, (1): CD000059. PMID 19160174. doi:10.1002/14651858.CD000059.pub2. 
  13. ^ Meltzer HY. Treatment-resistant schizophrenia--the role of clozapine. Current Medical Research and Opinion. 1997, 14 (1): 1–20. PMID 9524789. doi:10.1185/03007999709113338. 
  14. ^ Lee M, Dickson RA, Campbell M, Oliphant J, Gretton H, Dalby JT. Clozapine and substance abuse in patients with schizophrenia. Canadian Journal of Psychiatry. 1998, 43: 855–856. 
  15. ^ How would you treat someone who has both schizophrenia and Parkinson's disease?. （原始内容存档于2013-12-11）. 
  16. ^ Clozapine. （原始内容存档于2013-11-10）. 
  17. ^ Clinical Pharmacology. www.clinicalpharmacology-ip.com. [2019-03-10]. （原始内容存档于2021-08-28）. 
  18. ^ Clozapine. （原始内容存档于2013-11-10）. 
  19. ^ Baggaley M. Sexual dysfunction in schizophrenia: focus on recent evidence. Human Psychopharmacology. Apr 2008, 23 (3): 201–209. PMID 18338766. doi:10.1002/hup.924. 
  20. ^ Nielsen J, Correll CU, Manu P, Kane JM. Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided?. The Journal of Clinical Psychiatry. Jun 2013, 74 (6): 603–13. PMID 23842012. doi:10.4088/JCP.12r08064. 
  21. ^ Baldessarini, Ross J.; Frank I. Tarazi. Pharmacotherapy of Psychosis and Maa. Laurence Brunton; John Lazo; Keith Parker (编). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th. New York: McGraw-Hill. 2006. ISBN 978-0-07-142280-2. OCLC 150149056. 
  22. ^ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. The New England Journal of Medicine. Jul 1993, 329 (3): 162–7. PMID 8515788. doi:10.1056/NEJM199307153290303.  Free full text with registration 互联网档案馆的存档，存档日期2007-10-20.
  23. ^ Midbari Y, Ebert T, Kosov I, Kotler M, Weizman A, Ram A. Hematological and cardiometabolic safety of clozapine in the treatment of very early onset schizophrenia: a retrospective chart review. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. Oct 2013, 23 (8): 516–21. PMID 24111981. doi:10.1089/cap.2013.0050. 
  24. ^ Haas SJ, Hill R, Krum H, Liew D, Tonkin A, Demos L, Stephan K, McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Safety. 2007, 30 (1): 47–57. PMID 17194170. doi:10.2165/00002018-200730010-00005. 
  25. ^ Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, McNeil JJ. A new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. Jun 2011, 45 (6): 458–465. PMID 21524186. doi:10.3109/00048674.2011.572852. 
  26. ^ Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, Topliss DJ, Wolfe R, McNeil JJ. Rapid clozapine dose titration and concomitant sodium valproate increase the risk of myocarditis with clozapine: a case-control study. Schizophrenia Research. Nov 2012, 141 (2–3): 173–8. PMID 23010488. doi:10.1016/j.schres.2012.08.018. 
  27. ^ Palmer SE, McLean RM, Ellis PM, Harrison-Woolrych M. Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases. The Journal of Clinical Psychiatry. May 2008, 69 (5): 759–768. PMID 18452342. doi:10.4088/JCP.v69n0509. 
  28. ^ Every-Palmer S, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H, Ellis, PM. Clozapine-treated patients have marked gastrointestinal hypomotility, the probable basis of life-threatening gastrointestinal complications: a cross sectional study. EBioMedicine. March 2016, 5: 125–134. PMC 4816835 可免费查阅. PMID 27077119. doi:10.1016/j.ebiom.2016.02.020. 
  29. ^ Cohen D, Bogers JP, van Dijk D, Bakker B, Schulte PF. Beyond white blood cell monitoring: screening in the initial phase of clozapine therapy. The Journal of Clinical Psychiatry. 2012, 73 (10): 1307–1312. PMID 23140648. doi:10.4088/JCP.11r06977. 
  30. ^ Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ. Pharmacological treatment for antipsychotic. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 24 January 2017, 1 (1): CD011128. PMID 28116777. doi:10.1002/14651858.CD011128.pub2. 
  31. ^ Every-Palmer S, Ellis PM, Nowitz M, Stanley J, Grant E, Huthwaite M, Dunn H. The Porirua Protocol in the treatment of clozapine-induced gastrointestinal hypomotility and constipation: A pre- and post-treatment study. CNS Drugs. January 2017, 31 (1): 75–85. PMID 27826741. doi:10.1007/s40263-016-0391-y. 
  32. ^ Archived copy. [2010-02-08]. （原始内容存档于2012-02-09）. 
  33. ^ rxlist.com / Clozapine side effects 互联网档案馆的存档，存档日期2007-11-04.
  34. ^ Raja M. Clozapine safety, 35 years later. Current Drug Safety. Jul 2011, 6 (3): 164–184. PMID 22122392. doi:10.2174/157488611797579230. 
  35. ^ Barnes TR, Drake MJ, Paton C. Nocturnal enuresis with antipsychotic medication. The British Journal of Psychiatry. Jan 2012, 200 (1): 7–9. PMID 22215862. doi:10.1192/bjp.bp.111.095737. 
  36. ^ Ahmed S, Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR. Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series. The Journal of Clinical Psychiatry. Sep 1998, 59 (9): 472–7. PMID 9771818. doi:10.4088/JCP.v59n0906. 
  37. ^ Szafrański T, Gmurkowski K. [Clozapine withdrawal. A review]. Psychiatria Polska. 1999, 33 (1): 51–67. PMID 10786215. 
  38. ^ Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. The Journal of Clinical Psychiatry. Jun 1999, 60 (6): 358–63. PMID 10401912. doi:10.4088/JCP.v60n0602. 
  39. ^ Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles. Molecular Psychiatry. Jan 2008, 13 (1): 27–35. PMID 17848919. doi:10.1038/sj.mp.4002066. 
  40. ^ Albaugh VL, Vary TC, Ilkayeva O, Wenner BR, Maresca KP, Joyal JL, Breazeale S, Elich TD, Lang CH, Lynch CJ. Atypical antipsychotics rapidly and inappropriately switch peripheral fuel utilization to lipids, impairing metabolic flexibility in rodents. Schizophrenia Bulletin. Jan 2012, 38 (1): 153–166. PMC 3245588 可免费查阅. PMID 20494946. doi:10.1093/schbul/sbq053. 
  41. ^ Sproule BA, Naranjo CA, Brenmer KE, Hassan PC. Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clinical Pharmacokinetics. Dec 1997, 33 (6): 454–71. PMID 9435993. doi:10.2165/00003088-199733060-00004. 
  42. ^ Tiihonen J, Vartiainen H, Hakola P. Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics. Pharmacopsychiatry. Jan 1995, 28 (1): 26–28. PMID 7746842. doi:10.1055/s-2007-979584. 
  43. ^ Besag, FM; Berry, D. Interactions between antiepileptic and antipsychotic drug. Drug Saf. 2006, 29 (2): 95–118. PMID 16454538. doi:10.2165/00002018-200629020-00001. 
  44. ^ Jerling, M; Lindstrom, L; Bondesson, U; et al. Fluvoxamine Inhibition and Carbamazepine Induction of the Metabolism of Clozapine: Evidence From a Therapeutic Drug Monitoring Service. Ther Drug Monit. 1994, 16 (4): 368–74. PMID 7974626. doi:10.1097/00007691-199408000-00006. 
  45. ^ Bitter R, Demler TL, Opler L. Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review. Journal of Psychiatric Practice. Sep 2008, 14 (5): 265–70. PMID 18832957. doi:10.1097/01.pra.0000336753.11943.7c. 
  46. ^ Raaska K, Neuvonen PJ. Ciprofloxacin increases serum clozapine and N-desmethylclozapine: a study in patients with schizophrenia. European Journal of Clinical Pharmacology. Nov 2000, 56 (8): 585–9. PMID 11151749. doi:10.1007/s002280000192. 
  47. ^ 规定的信息。 Clozaril(氯氮平的)。 东Hanover,NJ：诺华医药公司、日2014年。
  48. ^ 48.0 48.1 Roth, BL; Driscol, J. PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. [14 August 2017]. （原始内容存档于2021-08-28）. 
  49. ^ 49.0 49.1 Roth, BL; Driscol, J. PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. [14 August 2017]. （原始内容存档于2021-08-28）. 
  50. ^ Naheed M, Green B. Focus on clozapine. Current Medical Research and Opinion. 2001, 17 (3): 223–9. PMID 11900316. doi:10.1185/0300799039117069. 
  51. ^ Robinson DS. CNS Receptor Partial Agonists: A New Approach to Drug Discovery. Primary Psychiatry. 2007, 14 (8): 22–24. （原始内容存档于2012-01-18）. 
  52. ^ clozapine | C18H19ClN4 - PubChem. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. [16 July 2017]. （原始内容存档于24 December 2013） （英语）. 
  53. ^ Nair, P.C., McKinnon, R.A., Miners, J.O. et al. Binding of clozapine to the GABAB receptor: clinical and structural insights. Mol Psychiatry 25, 1910–1919 (2020). https://doi.org/10.1038/s41380-020-0709-5
  54. ^ Tanahashi S, Yamamura S, Nakagawa M, Motomura E, Okada M. Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes. British Journal of Pharmacology. Mar 2012, 165 (5): 1543–55. PMC 3372736 可免费查阅. PMID 21880034. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x. 
  55. ^ Xi D, Li YC, Snyder MA, Gao RY, Adelman AE, Zhang W, Shumsky JS, Gao WJ. Group II metabotropic glutamate receptor agonist ameliorates MK801-induced dysfunction of NMDA receptors via the Akt/GSK-3β pathway in adult rat prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology. May 2011, 36 (6): 1260–74. PMC 3079418 可免费查阅. PMID 21326193. doi:10.1038/npp.2011.12. 
  56. ^ 56.0 56.1 Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, Lennard MS, Tucker GT, Flanagan RJ. Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients. Journal of Clinical Psychopharmacology. Feb 2004, 24 (1): 70–8. PMID 14709950. doi:10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d. 
  57. ^ Lane HY, Chang YC, Chang WH, Lin SK, Tseng YT, Jann MW. Effects of gender and age on plasma levels of clozapine and its metabolites: analyzed by critical statistics. The Journal of Clinical Psychiatry. Jan 1999, 60 (1): 36–40. PMID 10074876. doi:10.4088/JCP.v60n0108. 
  58. ^ Novartis Pharmaceuticals. Prescribing Information (PDF). Novartis Pharmaceuticals: 36. April 2006 [2007-06-29]. （原始内容存档于2008-10-23）. 
  59. ^ Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. History of Psychiatry. Mar 2007, 18 (1): 39–60. PMID 17580753. doi:10.1177/0957154X07070335. 
  60. ^ Healy, David. The Creation of Psychopharmacology. Cambridge: Harvard University Press. 2004: 238–42. ISBN 978-0-674-01599-9. 
  61. ^ Griffith, R.W.; Saameli, K. CLOZAPINE AND AGRANULOCYTOSIS. The Lancet. 1975, 306 (7936): 657. doi:10.1016/s0140-6736(75)90135-x. 
  62. ^ Supplemental NDA Approval Letter for Clozaril, NDA 19-758 / S-047 (PDF). United States Food and Drug Administration. December 18, 2002 [November 23, 2012]. （原始内容存档 (PDF)于November 23, 1012）. 
  63. ^ Archived copy (PDF). [2009-09-20]. （原始内容存档 (PDF)于2011-05-11）. 

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