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激活T细胞核因子

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激活T细胞核因子(英语:Nuclear factor of activated T-cells,缩写NFAT)是转录因子的一类,在免疫反应中扮演着重要的角色。免疫系统中的大多数细胞都会有着一个或多个NFAT家族的成员蛋白的表达,此外,NFAT也会参与心脏骨骼肌神经等系统的发育。

NFAT最初被发现是T细胞白细胞介素-2(IL-2,也就是T细胞免疫反应的调节剂)的激活剂。后来,研究进一步的发现了NFAT在很多身体系统的调节中也有重要的作用[1]。NFAT转录因子参与很多日常身体调节,也会引发多种疾病,例如炎症性肠病和多种癌症。目前科学家也在尝试以NFAT作为多种疾病的药物靶点。

成员

NFAT转录因子包含NFATc1、NFATc2、NFATc3、NFATc4和NFAT5五个成员[2]。NFATc1至NFATc4受钙信号调节。而NFAT5是最新发现的成员,有与其他NFAT成员不同的特征[3]

钙信号对于NFATc1至NFATc4的激活非常重要,钙调蛋白(CaM)是一种常见的钙传感蛋白,可激活蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶钙调磷酸酶(CN)。激活的CN与位于NFATc1至NFATc4的N端调节域上的结合位点结合,并快速地把位处NFAT蛋白N端的丝氨酸富集区(Serine-rich region,SRR)和SP重复序列去磷酸化。去磷酸化导致构象变化,核定位序列被暴露,促进核转位[4]

此外,NFAT5的N端调节域缺少一个重要构造,而该构造包含上述与激活的CN结合的结合位点,导致NFAT5不受钙信号传导影响。可是,在渗透胁迫期间,丝裂原激活蛋白激酶(MARK)会控制相关反应。在高渗环境下,NFAT5会被运送到细胞核,激活数个渗透保护基因转录。因此,在肾髓质皮肤眼睛,以及胸腺和激活的淋巴细胞中会发现NFAT5[5]

临床作用

发炎

科学家在LRRK2基因编码(富亮氨酸重复激酶2)发现了炎症性肠病(IBD)的易感基因位点,显示NFAT能够调节IBD[6]。激酶LRRK2是NFATc2的抑制剂,在缺乏LRRK2的小鼠中可发现巨噬细胞中NFATc2的活性增加[6],使引发严重结肠炎的NFAT依赖性细胞因子增加。

NFAT也在类风湿性关节炎(RA)中有重要角色,RA是一种有强劲促炎成分的自身免疫疾病。TNF-α(肿瘤坏死分子)是促炎细胞因子,可激活巨噬细胞中的钙调神经磷酸酶-NFAT通路。此外抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路可减低关节炎症和侵蚀,故mTOR通路与NFAT之间有相互作用,是类风湿性关节炎发炎过程中的关键[1]

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 Pan MG, Xiong Y, Chen F. NFAT gene family in inflammation and cancer. Current Molecular Medicine. May 2013, 13 (4): 543–54. PMC 3694398可免费查阅. PMID 22950383. doi:10.2174/1566524011313040007. 
  2. ^ Crabtree GR, Olson EN. NFAT signaling: choreographing the social lives of cells. Cell. April 2002,. 109 Suppl (2): S67-79. PMID 11983154. S2CID 6542642. doi:10.1016/S0092-8674(02)00699-2可免费查阅. 
  3. ^ Macián F, López-Rodríguez C, Rao A. Partners in transcription: NFAT and AP-1. Oncogene. April 2001, 20 (19): 2476–89. ISSN 1476-5594. PMID 11402342. doi:10.1038/sj.onc.1204386可免费查阅. 
  4. ^ Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. The Role of Calcium-Calcineurin-NFAT Signaling Pathway in Health and Autoimmune Diseases. Frontiers in Immunology. 2020, 11: 195. ISSN 1664-3224. PMC 7075805可免费查阅. PMID 32210952. doi:10.3389/fimmu.2020.00195可免费查阅. 
  5. ^ Lee JU, Kim LK, Choi JM. Revisiting the Concept of Targeting NFAT to Control T Cell Immunity and Autoimmune Diseases. Frontiers in Immunology. 2018, 9: 2747. ISSN 1664-3224. PMC 6277705可免费查阅. PMID 30538703. doi:10.3389/fimmu.2018.02747可免费查阅. 
  6. ^ 6.0 6.1 Liu Z, Lee J, Krummey S, Lu W, Cai H, Lenardo MJ. The kinase LRRK2 is a regulator of the transcription factor NFAT that modulates the severity of inflammatory bowel disease. Nature Immunology. October 2011, 12 (11): 1063–70. PMC 4140245可免费查阅. PMID 21983832. doi:10.1038/ni.2113.